非小细胞肺癌（NSCLC）的形成与多种致癌突变密切相关，如EGFR突变、ALK/ROS1重排、MET14外显子跳跃、RET重排等。靶向药物因此开始显山露水，因其高效、低毒、特异性强的显著优势，目前基本已霸占NSCLC一线治疗的宝座。因靶向药物发展迅速，我们将不定期对靶向治疗进行更新，方便大伙查找。

EGFR篇概要

肺癌丨精准医疗，针对EGFR敏感突变的靶向治疗（2019、2022）

第1代EGFR-TKIs

1. IPASS研究：吉非替尼 vs 化疗，PFS为9.6 vs 6.3个月

2. ENSURE研究：厄洛替尼 vs 化疗，PFS为11.0 vs 5.5个月

3. CONVINCE研究：埃克替尼 vs 化疗，PFS为11.2 vs 7.9个月

第2代EGFR-TKIs

4. LUX-LUNG系列研究：阿法替尼延长PFS，具有抗少见突变活性

5. ARCHER 1050研究：达克替尼 vs 吉非替尼，OS分别为34.1 vs. 27.0个月，并且减量不减效

第3代EGFR-TKIs

奥希替尼

6. ADAURA研究：奥希替尼术后辅助治疗，提高5年生存率

7. AURA3研究：晚期二线，奥希替尼 vs 化疗，PFS分别为10.1 vs 4.4个月

8. FLAURA研究：晚期一线，奥希替尼 vs 一代靶向药，OS分别为38.6 vs 31.8个月

9. 脑转移：AURA3研究、FLAURA研究亚组分析，奥希替尼可显著延长PFS

10. 少见突变：具有抗少见突变活性，ORR为50%、PFS为8.2个月

11. PDL1表达水平：PDL1表达水平，影响奥希替尼疗效

阿美替尼

12. AENEAS研究：一线，III期，阿美替尼 vs 吉非替尼，PFS为19.3 vs 9.9个月

伏美替尼

13. FURLONG研究：一线，III期，伏美替尼 vs 吉非替尼，PFS为20.8 vs 11.1个月

EGFR-TKIs+抗血管

14. A+T（1代靶向药）：RELAY、NEJ026、ARTEMIS研究，A+T延长PFS

15. A+T（奥希替尼）：不论一线、还是二线，均不能明显延长PFS

EGFR-TKIs+化疗

16. NEJ009研究：一线，吉非替尼+化疗 vs 吉非替尼，OS无获益

17. AGAIN研究：III期，吉非替尼/奥希替尼+化疗 vs 吉非替尼/奥希替尼，OS无差异

18. IMPRESS研究：靶向耐药后，吉非替尼+化疗 vs 吉非替尼，OS无获益

19. NEJ032A研究：一线，奥希替尼+化疗 vs 奥希替尼，PFS为14.6 vs 15.8个月

EGFR-TKIs，轮换治疗

20. WJOG10818L研究：奥希替尼、阿法替尼轮换治疗，不具优势

耐药治疗策略

21. 详见正文

第1代EGFR-TKIs

吉非替尼、厄洛替尼 Ⅲ期临床研究（IPASS）： 与传统化疗方案相比，接受吉非替尼靶向治疗的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的效果更优（ORR：71.2% vs 47. 3%，中位PFS：9.6个月 vs 6.3个月，中位OS：21.6个月 vs 21.9个月），毒副作用（如骨髓抑制）明显减少。该研究将吉非替尼确定为EGFR突变NSCLC 患者的一线治疗药物。IPASS的最新结果显示，无论EGFR突变状态如何，两组患者的总体生存率相似。 Ⅲ期临床研究（ENSURE）： 厄洛替尼组及化疗组的中位PFS分别为11. 0个月和5. 5个月，中位OS分别为26.3个月和25.5个月，ORR分别为62.7%和33.6%。 埃克替尼 -国产   随机、双盲、平行对照临床试验（ICOGEN）： 表明埃克替尼在治疗ⅢB/Ⅳ期NSCLC时，其疗效与吉非替尼相似，但其耐受性及安全性更优于吉非替尼。之后的一项Ⅳ期试验进一步证实了这一点。

Ⅲ期开放随机临床试验（CONVINCE）：比较了一线使用埃克替尼与传统化疗方案（“顺铂+培美曲塞”联合培美曲塞维持治疗）治疗ⅢB/Ⅳ期EGFR敏感突变的NSCLC患者。结果表明埃克替尼组的中位PFS较化疗组明显延长（11.2个月vs7.9个月）且前者安全性及耐受性明显优于后者，但中位OS两组并无显著差异。

INCREASE研究：肺癌靶向药埃克替尼，增加剂量可以增加疗效？

第2代EGFR-TKIs

尽管第1代EGFR-TKIs在晚期NSCLC的治疗中显示出临床疗效，但其中位OS与传统化疗相比并未显示出明显优势，且易耐药。

阿法替尼

Ⅲ期临床试验（LUX-LUNG3、LUX-LUNG6）： 均表明阿法替尼作为EGFR突变NSCLC腺癌患者的一线治疗药物，与传统标准化疗相比，中位PFS、ORR均有显著改善，但中位OS无显著差异。在最新的LUX-LUNG6 亚组分析中显示，阿法替尼对EGFR 19del 突变患者的中位OS较化疗组有显著改善（中位OS：31.6个vs 16.3个月），但在L858R突变患者中无此差异。

ⅡB期临床试验（LUX-LUNG7）： 比较了阿法替尼与吉非替尼在EGFR突变（19del、L858R）患者中的疗效，阿法替尼、吉非替尼ORR（70% vs 56%），中位PFS（11.9个月vs 10.9个月）及治疗失败时间（TTF：13.7个月vs 11.5个月）的差异均有统计学意义，但中位OS无统计学意义，且19del 及L858R两亚组之间的疗效的差异也无统计学意义。但对于EGFR非经典突变（如L861Q、G719S等）患者，第1、第3代EGFR-TKI 的疗效并不理想，而阿法替尼可显著改善此类患者的生存获益。

少见突变 肺癌EGFR不常见突变如何治疗，不妨试试阿法替尼

达克替尼

‍ARCHER 1050‍是一项全球多中心、随机、开放性的Ⅲ期临床研究，旨在比较达可替尼与吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性。第二代的EGFR TKI达可替尼是一种泛HER(EGFR/HER1、HER2和HER4)抑制剂，可选择性、不可逆地与其HER家族受体靶点结合，提供长效抑制作用。

研究设计（脑转排除）

患者基线特征

2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的ARCHER 1050研究数据显示，相比吉非替尼组，达可替尼组在无进展生存期（PFS）和OS上均有延长[1]。2019年ESMO Asia大会上，经过47.9个月的随访后，ARCHER 1050研究的OS数据更新[2]。达可替尼组和吉非替尼组OS分别为：34.1个月 vs. 27.0个月。在亚洲患者中，两组的中位OS分别为：37.7个月vs. 29.1个月，提升了8.6个月（双侧检验P=0.0457）。

总人群OS

亚组分析

根据患者基因突变类型进行分析，19del突变患者中，达可替尼组和吉非替尼组的中位OS分别36.7个月 vs. 30.8个月；21 L858R突变患者中，两组中位OS分别为32.5个月vs. 23.2个月。除此之外，研究还发现，达可替尼剂量降低后，并不影响患者的OS获益。 

剂量减少vs亚洲人群OS

各剂量水平患者OS

2021年，Lung Cancer 公布了III期ARCHER 1050研究的更新结果[3]：在中国人群中，达可替尼相对于吉非替尼，两组ORR分别为77.1% vs. 72.7%，PFS分别为16个月 vs. 9.2个月，OS分别为32.5个月和24.9个月，与研究总体人群、亚洲人群有一致的OS获益。

IRC评估的PFS

中国人群OS

根据患者基因突变类型进行分析，19del突变患者中，达可替尼组和吉非替尼组的中位OS分别33.2个月 vs. 25.9个月；21 L858R突变患者中，两组中位OS分别为26.7个月vs. 23.2个月。

中国人群PFS：19del(上),L858R(下)

中国人群OS：19del(上),L858R(下)

安全性： 亚洲人群中，达可替尼组最常见的不良事件（AE）为腹泻（90.6%）、甲沟炎（64.7%）、痤疮样皮炎（56.5%）、口腔炎（51.2%），而吉非替尼组最常见不良事件为腹泻（56.8%）、丙氨酸转氨酶（ALT）升高（46.0%）、天门冬氨酸转氨酶（AST）升高（42.6%）。在所有接受达可替尼剂量减少治疗的患者中，第一、二次剂量减少后，3级腹泻、口腔炎、皮疹、皮肤干燥等的发生率普遍减少。

第3代EGFR-TKIs

目前临床上使用EGFR-TKIs 类药物治疗晚期NSCLC效果明显，但多数患者在治疗后6-13个月后出现耐药问题，表现为肿瘤进展，该现象被称为“继发性耐药”。第1、2代EGFR-TKI 耐药机制中最常见的为20外显子T790M 突变（40%-55%），第3代EGFR-TKIs专门针对T790M突变设计的药物。

奥希替尼

术后辅助治疗

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AURA3研究

AURA-3研究[4]是一项随机、前瞻性、III期临床研究，纳入接受一代TKI类药物治疗进展且携带T790M突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，符合入组标准的患者，按照2:1的比例接受奥希替尼80mg，口服，每日一次或化疗，化疗方案为培美曲塞(500 mg/m2)，联合顺铂75 mg/m2或卡铂(AUC=5)，化疗每三周进行一次，治疗上限为6周期。治疗应当持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或撤销知情同意。 

患者在进行筛选时，需要提供外周血，并基于Cbas方法进行T790M检测。患者接受双含铂双药化疗后未进展的患者，允许接受培美曲塞维持治疗。同时允许这部分患者交叉接受奥希替尼治疗，但不允许培美曲塞和奥希替尼联合应用。若疾病进展后，研究者认为患者可从奥希替尼的治疗中继续获益，则允许患者继续接受该药物治疗。 

AURA-3的主要研究终点为研究者评估的PFS，OS及安全线为次要研究终点。所有接受随机化的患者组成全分析集，至少接受一次化疗或奥希替尼治疗的患者组成安全性分析及集。OS定义为从随机化开始至患者全因死亡时间，每6周期进行一次疗效评估。研究采用RPSFTM方法对交叉效应进行校正。

最终数据截止时，有415例患者至少接受一次研究药物治疗。奥希替尼组和化疗组分别有279例和136例患者，73%的接受含铂双药化疗的患者进展后，交叉接受奥希替尼治疗，两组之间基线特点均衡可比。中位治疗暴露时间分别为13.8个月和4.3个月。数据分析时，两组分别有10%和0%的患者仍然接受研究药物治疗。最终数据分析时，奥希替尼组和化疗组分别有67%和66%的患者出现死亡事件。两组分别有21%和19%的患者仍然进行生存随访。

既往已发表的AURA3结果报告显示[5]，奥希替尼组、化疗组中位PFS（10.1个月vs 4.4个月），ORR（71% vs 31%），144例CNS转移中位PFS（8.5个月vs 4.2个月），ADR（23% vs47%）。

2020年《Ann Oncol》发布最终OS，两组中位随访时间分别为23.5个月和20.3个月。奥希替尼组和化疗组的中位OS分别为26.8个月和22.5个月，HR=0.87，P=0.277，差异无统计学意义。两组12个月OS率分别为83%和78%，24个月OS率分别为55%和43%，36%个月OS率分别为37%和30%(图2)。

两组的OS分析

OS的亚组分析

亚组分析：在绝大多数亚组中，奥希替尼展示了更好的疗效，但在男性以及基线有中枢神经系统转移的亚组中，率先接受化疗展现出了更好的获益趋势。基于外周血分析发现，外周血T790M突变阴性患者的中位OS为34.9个月，在数值上优于阳性患者的23.9个月。对交叉效应进行校正后，两组的OS分别为26.8个月和15.9个月。

安全性：安全性分析结果与既往报道一致，未出现新的安全性信号。两组分别有85%和89%的患者出现不良反应，其中3度以上不良反应发生率分别为9%和34%。奥希替尼组间质性肺疾病以及肺炎的发生率分别为2%和3%，其中分别有1%和2%的间质性肺疾病以及肺炎考虑和研究药物有关。两组分别有4%和1%的患者，因不良反应导致死亡。

FLAURA研究 556例未经治疗的晚期肺癌患者（EGFR突变：exon 19 del. or L858R）1:1随机分配为两组治疗：奥希替尼组和其他EGFR-TKIs。研究 不排除CNS转移症状稳定的患者 。所有患者给予试验药物治疗直到病情进展或副作用不能耐受或患者主动退出试验。对照患者被证实疾病进展或T790M突变的患者允许交叉到非盲奥希替尼治疗。

数据截止至2017年6月12日的前期FLAURA研究分析显示[6]，奥希替尼组、第1代EGFR-TKIs组ORR相似（80%vs 76%），中位PFS（18.9个月vs 10.2个月），ADR（34%vs 45%）。 2020年1月《N Engl J Med》公布了最终研究结果[7]， 奥希替尼一线治疗NSCLC的中位总生存是38.6个月（95% CI，34.5-41.8），对照组中位总生存是31.8个月（95% CI，26.6-36.0） ，（死亡风险[HR]=0.80；95.05% CI，0.64-1.00；P=0.046）。治疗3年后，奥希替尼组有79/279例（28%）以及对照组26/277例（9%）继续接受试验用药，中位时间分别为20.7个月 vs 11.5个月。奥希替尼组中有42%的患者报告了3级或更高级别的不良事件，对照组则为47%。

OS

亚组分析

讨论：FLAURA纳入的患者均为未经治疗的EGFR突变阳性的晚期NSCLC，这些患者接受奥西替尼治疗后获得更长的PFS、更长的OS。两组随访时间至少39个月，即使存在从对照组交叉到奥西替尼组的情况，奥西替尼组的中位总生存比对照组多6.8个月，降低了20%的死亡风险。此外，36个月时奥西替尼组继续接受试验药物治疗的患者是对照组的三倍。即使奥西替尼组的患者服药时间更长，但二者的不良事件发生率仍相似。

分层分析中多数亚组观察到奥西替尼中生存获益，观察到使用奥希替尼的总体生存获益。而且每个亚组生存获益的大小各不相同，在亚洲患者以及L858R突变亚组中危险比接近1.0亚洲患者的K-M生存曲线显示有奥西替尼早期获益趋势并一直持续大约3年的时间。作为研究的第二终点，本研究亚洲人群亚组分析数据不足以进行OS的分析。换言之，在亚洲人群一线用于NSCLC总生存是否获益还不得而知。

此前的研究已经证实，EGFR T790M突变的患者奥西替尼比其他EGFR-TKIs治疗更有效。因此，该研究允许对照组交叉至奥西替尼组，这可能导致对照组的mOS延长（31.8mo）。之前的研究显示，一线或二线使用EGFR-TIKs治疗的mOS在18-28个月之间。最近的ARCHER 1050研究显示吉非替尼和达克替尼治疗的mOS分别为26.8mo vs 34.1mo。但ARCHER 1050研究和FLAURA不同，其并没有包括CNS转移的患者，而CNS转移意味着更短的生存期。 FLAURA研究允许被证实EGFR T790M突变阳性的患者疾病进展后交叉到奥西替尼组接受二线治疗。疾病进展后，使用第一、二代EGFR-TKIs后将近50%的患者会出现EGFR T790M，从而为接受奥西替尼二线治疗创造了一个生物驱动因素。在真实世界有报道25-39%的患者接受一、二代EGFR-TKIs治疗后继续接受奥西替尼作为二线治疗。

FLAURA研究对照组有31%（85/277例）患者交叉使用奥西替尼作为第一个后续治疗。 两组中接受的后续治疗基本与治疗指南推荐相一致。奥西替尼组的大多数患者第一次后续治疗为化疗，而对照组中交叉使用奥西替尼是最常见的一种后续治疗。两组中接受另一种含EGFR-KTIs（不包括奥西替尼）方案的比例相似。两组接受第二次后续治疗病人的比例相似，接受的治疗类型也相似。

在这两组中，约30%的患者中断了试验药物，也没有接受第一次后续治疗，因为其中约70%的患者死亡。数据与之前接受EGFR-KTIs治疗的研究结果一致。 在EGFR突变的NSCLC患者中，诊断时即发现约25%的患者出现CNS转移，将近50%的患者诊断3年内出现CNS转移。FLAURA前期研究的结果表明，奥西替尼对于CNS转移也是有活性的。18个月时无进展生存率奥西替尼组和对照组分别为58% vs 40%（疾病进展风险[HR]，0.48；95% CI，0.26-0.86）。 了解一线治疗后的耐药机制和确定适当治疗方法，分子耐受机制是重要的考量因素。初步数据表明，奥西替尼一线治疗耐药机制与接受奥西替尼作为二线治疗T790M突变的患者耐药机制类似。这种耐药机制也与使用一、二代EGFR-KTIs耐药的少见突变（除T790M以外）类似。一项II期ELIOS研究正在进行更深入的研究（NCT03239340）。基于接受一线奥西替尼治疗后耐药的最佳治疗模式的两项研究-ORCHARD研究和SAVANNAH-也正在进行。 总之，将奥西替尼用于EGFR突变NSCLC的一线治疗比较其他EGFR-TKIs可以获得更长的总生存，且安全性相似。

脑转移 AURA3亚组分析： 奥希替尼、化疗组CNS转移中位PFS（11.7个月vs 5. 6个月）和ORR（70%vs 31%）；

FLAURA亚组分析： 奥希替尼组的中位PFS（未达到vs 13. 9个月）和ORR（66%vs43%）均显著优于标准治疗组。

少见突变 2020年《JCO》发表了在韩国进行的一项多中心、单臂、开放标签、II 期临床研究，评估奥希替尼治疗非经典突变患者的疗效及安全性[8]。研究共纳入36例患者，61% 患者接受奥希替尼一线治疗。突变类型为G719X (n = 19; 53%)、L861Q (n = 9; 25%)、S768I (n = 8; 22%) 和其他 (n = 4; 11%)。研究结果显示， 客观缓解率为50%、中位无进展生存期为 8.2 个月、中位缓解持续时间为 11.2 个月、中位总生存期未达到 。

PFS、OS

PDL1表达水平

一项研究：日本进行的一项前瞻性研究[9]，评估了PDL1表达水平对奥希替尼治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的影响。纳入了71例患者，PDL1≥50%（15）、1-49%（26）、＜1%（30）。结果显示，PD-L1高表达的患者与 PD-L1低表达或阴性的患者相比，奥希替尼治疗的客观反应率和疾病控制率显着降低（分别为 P=0.043 和 P=0.007）。此外，在接受奥希替尼治疗的患者中，PD-L1高表达的患者相对于PD-L1低表达或阴性的患者表现出更短的PFS（中位 PFS：5.0 与 17.4 个月；P